Початок історії Хрещатика як міської вулиці датується 1797 роком, коли до Києва із міста Дубно перевели Контрактовий ярмарок. Відомий український історик Микола Закревський так пише про Хрещатик того часу: “- У 1797 році не було тут ні будівель, і взагалі всі населені місця на Хрещатику являли собою ще наприкінці минулого століття саму порожнечу.” Першим будинком на Хрещатику прийнято вважати двоповерховий кам’яний будинок поміщика Онуфія Головинського, який з’явився наприкінці 1797 року. Масова забудова вулиці розпочалася наприкінці 18 – на початку 19 століття. Спочатку забудовували ділянку від Європейської площі до Прорізної вулиці (з правого боку), а 1803 року почали забудовувати і ліву. Остаточні обриси Хрещатик набув у планах Києва 1837 року, його продовжили до Бессарабської площі та дали сучасну назву, яка з 1869 року була офіційно закріплена за вулицею.
У 1892 році Хрещатиком став їздити перший в Російській імперії електричний трамвай, лінія якого йшла на Поділ. Після перенесення столиці УРСР до Києва розпочалася масова реконструкція вулиці. Було закладено кілька нових будинків, більшість з яких залишилися недобудованими та знищені під час Великої Вітчизняної війни. Серед об’єктів передвоєнного будівництва можна виділити універмаг (одна з небагатьох будівель на Хрещатику, яка вціліла після війни). 1934 року на Хрещатику демонтували трамвайну лінію, а 1936 року замість трамваїв пустили тролейбуси, проїжджа частина була розширена і покрита асфальтом.
24 вересня 1941 року, за кілька днів після заняття Києва німецькими військами на Хрещатику почалася серія вибухів (за однією з версій, вибухи були інсценуванням, організованим німцями). Першим вибухнув Дитячий світ архітектора Владислава Городецького, а від вибухової хвилі здетонували боєзапаси і в інших будівлях. Центр міста після цього вигорів повністю та під час війни не відновлювався. У 1948 році було затверджено проект відновлення Хрещатика і згідно з ним було прийнято рішення заново відбудувати центр міста, зберігши конфігурацію вулиць, проте будівлі будуть побудовані абсолютно нові, в стилі «сталінського ампіру». 1955 року Хрещатик виглядав як єдиний архітектурний ансамбль: профіль вулиці асиметричний — проїжджа частина 24 метри, два тротуари по 14 метрів кожен, відокремлені від проїжджої частини поряд дерев, і каштановий бульвар з правого боку, які відокремлюють житлову забудову від проїжджої.
У 1960-1980 роки відбувалося будівництво лише одиничних будинків, порівняно з періодом відновлення. Під час проведення реконструкції у 1978 році на розі Майдану Незалежності було збудовано будівлю з вежею та курантами (добудова 1985 року) — рада профспілок України. Архітектурний мотив цієї будівлі продовжила будівля готелю «Хрещатик» та будинок агентства «Новини», який було зведено дещо пізніше. З правого боку Майдану на місці колишньої Міської думи заклали сквер, який завершується у своїй півкруглій частині п’ятьма вулицями-променями, що піднімаються до старого міста. 1982 року на Європейській площі було збудовано будинок-музей Леніна, нині це Український дім. Нині Хрещатик став обов’язковим місцем у програмі відвідин міста гостями столиці та її мешканцями під час великих свят. У суботу, неділю та в дні державних свят рух транспорту вулицею перекривають — вулиця на цей час стає пішохідною. Тут часто влаштовуються концерти просто неба, а 24 серпня, в день незалежності України, щорічно проходять військові паради.